3.1 Akute Toxizität

3.1.1.1.

Akute Toxizität bedeutet schwerwiegende schädliche Wirkungen auf die Gesundheit (d. h. Letalität), die nach einer einmaligen oder kurzfristigen oralen, dermalen oder inhalativen Exposition gegenüber einem Stoff oder Gemisch auftreten. (ABl. L 86/2019)

3.1.1.2.

Die Gefahrenklasse akute Toxizität wird differenziert nach:

• akuter oraler Toxizität,
• akuter dermaler Toxizität,
• akuter inhalativer Toxizität.

3.1.2.

Kriterien für die Einstufung von Stoffen als akut toxisch

3.1.2.1

Stoffe können nach ihrer akuten Toxizität bei oraler, dermaler oder inhalativer Exposition gemäß den numerischen Ausschlusskriterien der folgenden Tabelle einer von vier Gefahrenkategorien zugeordnet werden. Die akute Toxizität wird als (approximativer) LD50-Wert (oral, dermal), als (approximativer) LC50-Wert (inhalativ) oder als Schätzwert Akuter Toxizität (acute toxicity estimates — ATE) ausgedrückt. Während einige In-vivo-Verfahren die LD50-/LC50-Werte direkt bestimmen, berücksichtigen andere neuere In-vivo-Verfahren (die z. B. weniger Tiere verwenden) andere Indikatoren für die akute Toxizität, wie z. B. signifikante klinische Anzeichen von Toxizität, die als Referenz für die Zuordnung der Gefahrenkategorie dienen. Im Anschluss an Tabelle 3.1.1 finden sich genauere Erläuterungen. (ABl. L 86/2019)

3.1.2.2.1.

Die bevorzugte Tierart für Prüfungen zur Beurteilung der akuten Toxizität bei oraler und inhalativer Exposition ist die Ratte, bei der Beurteilung der akuten dermalen Toxizität ist es die Ratte oder das Kaninchen. Liegen von mehreren Tierarten Versuchsdaten zur akuten Toxizität vor, dann ist mittels wissenschaftlichen Sachverstandes der angemessenste LD50-Wert aus den gültigen, ordnungsgemäß durchgeführten Prüfungen auszuwählen.

3.1.2.3.

Besondere Hinweise für die Einstufung von Stoffen als akut inhalationstoxisch

3.1.2.3.1.

Die Maßeinheit für die Inhalationstoxizität hängt von der Form des eingeatmeten Materials ab. Bei Staub und Nebel lauten die Werte auf mg/l, bei Gasen auf ppmV. Um die Schwierigkeiten bei der Prüfung von Dämpfen zu berücksichtigen, die manchmal aus Gemischen von flüssigen und gasförmigen Phasen bestehen können, sind die Tabellenwerte als mg/l angegeben. Bei den Dämpfen, die der gasförmigen Phase näher sind, beruht die Einstufung dagegen auf ppmV.

3.1.2.3.2.

Bei der Einstufung der Inhalationstoxizität ist es besonders wichtig, in den höchsten Gefahrenkategorien für Staub und Nebel aussagekräftige Werte zu verwenden. Eingeatmete Teilchen mit einem Massenmedianwert des aerodynamischen Durchmessers (MMAD) zwischen einem und vier Mikrometern deponieren in sämtlichen Bereichen der Atemwege einer Ratte. Solche Partikelgrößenverteilungen entsprechen einer Maximaldosis von etwa 2 mg/l. Damit die Ergebnisse der Tierversuche auf die Exposition von Menschen übertragen werden können, sollten Staub und Nebel idealerweise in diesem Bereich an Ratten getestet werden. (ABl. L 156/2016)

3.1.2.3.3.

Zusätzlich zur Einstufung der Inhalationstoxizität ist der Stoff oder das Gemisch auch als „Ätzend für die Atemwege“ zu kennzeichnen, wenn die Datenlage darauf hindeutet, dass der Wirkungsmechanismus in einer Ätzwirkung besteht (siehe Anmerkung 1 in 3.1.4.1). Die Ätzwirkung auf die Atemwege ist analog zur Ätzwirkung auf die Haut definiert als Gewebezerstörung der Atemwege nach einer einmaligen und zeitlich begrenzten Exposition; dazu gehört auch die Zerstörung der Schleimhaut. Die Bewertung der Ätzwirkung kann auf einer Beurteilung durch Experten beispielsweise auf folgenden Nachweisen beruhen: Erfahrungen bei Mensch und Tier, vorhandene (in vitro)Daten, pH-Wert, Informationen zu ähnlichen Stoffen oder andere aussagekräftige Daten.

3.1.3.

Kriterien zur Einstufung von Gemischen als akut toxisch

3.1.3.1.

Die in Abschnitt 3.1.2 aufgeführten Kriterien für die Einstufung von Stoffen nach ihrer akuten Toxizität beruhen auf (in Versuchen gewonnenen oder abgeleiteten) Daten zur letalen Dosis. Bei Gemischen müssen Informationen gewonnen oder abgeleitet werden, die es ermöglichen, die Kriterien zwecks Einstufung auf das Gemisch anzuwenden. Die Einstufung nach der akuten Toxizität erfolgt in einem mehrstufigen Verfahren und hängt davon ab, wie umfangreich die verfügbaren Informationen zu dem Gemisch selbst und seinen Bestandteilen sind. Das Flussdiagramm in Abbildung 3.1.1 zeigt die einzelnen Schritte des Verfahrens.

3.1.3.2.

Bei der akuten Toxizität ist jeder Expositionsweg zur Einstufung von Gemischen zu betrachten, erforderlich ist allerdings nur ein Expositionsweg, sofern dieser bei allen Bestandteilen befolgt (abgeleitet oder geprüft) wird und es keine stichhaltigen Belege für eine akute Toxizität auf mehreren Expositionswegen gibt. Falls stichhaltige Belege für eine akute Toxizität auf mehreren Expositionswegen bestehen, ist die Einstufung für alle relevanten Expositionswege durchzuführen. Alle verfügbaren Informationen sind zu berücksichtigen. Es ist das Gefahrenpiktogramm und das Signalwort zu verwenden, welches der schwerwiegendsten Gefahrenkategorie zugeordnet ist, und es sind alle zutreffenden Gefahrenhinweise zu verwenden.
(ABl. L 83/2011)

3.1.3.3.

Um alle verfügbaren Daten zur Einstufung der Gefahren von Gemischen zu nutzen, wurden bestimmte Annahmen getroffen, die gegebenenfalls im mehrstufigen Verfahren angewandt werden:

1. Als „relevante Bestandteile“ eines Gemisches gelten jene, die in Konzentrationen von 1 % (in Gewichtsprozent (w/w) bei Feststoffen, Flüssigkeiten, Stäuben, Nebeln und Dämpfen; in Volumenprozent (v/v) bei Gasen) oder mehr vorliegen, sofern kein Anlass zu der Annahme besteht, dass ein in einer Konzentration von weniger als 1 % enthaltener Bestandteil dennoch für die Einstufung des Gemisches aufgrund seiner akuten Toxizität relevant ist. (siehe Tabelle 1.1)
2. Wird ein eingestuftes Gemisch als Bestandteil eines anderen Gemisches verwendet, kann die tatsächliche oder abgeleitete Schätzung Akuter Toxizität (ATE) dieses Gemisches verwendet werden, wenn die Einstufung des neuen Gemisches anhand der Formeln von Abschnitt 3.1.3.6.1 und Abschnitt 3.1.3.6.2.3 berechnet wird.
3. Liegen die umgerechneten Punktschätzungen der akuten Toxizität für alle Bestandteile eines Gemisches in derselben Kategorie, dann sollte das Gemisch in diese Kategorie eingestuft werden. (ABl. L 83/2011)
4. Sind für Bestandteile eines Gemisches nur Ergebnisse von Dosisbereichsprüfungen (oder Informationen über die Gefahrenkategorie der akuten Toxizität) verfügbar, können sie zur Berechnung der die Einstufung des neuen Gemisches mit Hilfe der Formeln aus den Abschnitten 3.1.3.6.1 und 3.1.3.6.2.3 gemäß Tabelle 3.1.2 in Punktschätzungen umgerechnet werden. (ABl. L 83/2011)

3.1.3.4.1.

Wurde das Gemisch selbst auf seine akute Toxizität geprüft, wird es nach denselben Kriterien wie Stoffe gemäß Tabelle 3.1.1 eingestuft. Liegen keine Prüfdaten für das Gemisch vor, sind die nachstehenden Verfahren anzuwenden.

3.1.3.5.

Einstufung von Gemischen, bei denen keine Daten zur akuten Toxizität für das komplette Gemisch vorliegen: Übertragungsgrundsätze

3.1.3.5.1.

Wurde das Gemisch selbst nicht auf seine akute Toxizität geprüft, liegen jedoch ausreichende Daten über seine einzelnen Bestandteile und über ähnliche geprüfte Gemische vor, um die Gefahren des Gemisches angemessen zu beschreiben, dann sind diese Daten nach Maßgabe der Übertragungsvorschriften des Abschnitts 1.1.3 zu verwenden.

3.1.3.5.2.

Wird ein geprüftes Gemisch verdünnt, wobei der Verdünner in eine gleichwertige oder niedrigere Toxizitätskategorie eingestuft wurde als der am wenigsten toxische Bestandteil des Ausgangsgemisches, und ist nicht davon auszugehen, dass das Verdünnungsmittel die Toxizität anderer Bestandteile beeinflusst, dann kann das neue Gemisch als ebenso toxisch wie das Ausgangsgemisch eingestuft werden. Alternativ kann die in Abschnitt 3.1.3.6.1 dargelegte Formel angewandt werden.
(ABl. L 83/2011)

3.1.3.6.

Einstufung von Gemischen auf Basis ihrer Bestandteile (Additivitätsformel)

3.1.3.6.1.

Für alle Bestandteile sind Daten verfügbar

Damit eine genaue Einstufung des Gemisches gewährleistet und die Berechnung nur einmal für alle Systeme, Sektoren und Kategorien erforderlich ist, sind die Schätzwerte Akuter Toxizität (ATE) der Bestandteile wie folgt zu berücksichtigen:

1. Bestandteile mit einer bekannten akuten Toxizität, die unter eine der akuten Gefahrenkategorien von Tabelle 3.1.1 fallen, sind einzubeziehen; (ABl. L 156/2016)
2. Bestandteile, bei denen man keine akute Toxizität annimmt (z. B. Wasser, Zucker), bleiben unberücksichtigt;
3. Bestandteile bleiben unberücksichtigt, wenn die verfügbaren Daten aus einem Limit-Dose-Test stammen (mit der Dosierung durchgeführt, die für den jeweiligen Expositionsweg gemäß Tabelle 3.1.1 die obere Einstufungsgrenze für Kategorie 4 darstellt) und keine akute Toxizität zeigen. (ABl. L 83/2011)

Bestandteile, die unter diesen Absatz fallen, gelten als Bestandteile mit bekannten Schätzwerten Akuter Toxizität (ATE). Dabei sind Hinweis b zu Tabelle 3.1.1 und Abschnitt 3.1.3.3 für die richtige Anwendung der verfügbaren Daten in der nachstehenden Gleichung sowie Abschnitt 3.1.3.6.2.3 zu beachten. (ABl. L 83/2011)

Die ATE des Gemisches wird für die orale, die dermale oder die inhalative Toxizität nach folgender Formel aus den ATE-Werten aller relevanten Bestandteile errechnet:

wobei gilt:

Ci = Konzentration von Bestandteil i ( % w/w oder % v/v)

i = der einzelne Bestandteil von 1 bis n

n = die Anzahl der Bestandteile

ATEi = Schätzwert Akuter Toxizität von Bestandteil i

3.1.3.6.2.

Einstufung von Gemischen, wenn nicht für alle Bestandteile Daten verfügbar sind

3.1.3.6.2.1.

Ist für einen Einzelbestandteil des Gemisches kein ATE verfügbar, lässt sich jedoch aus verfügbaren Informationen der nachstehend aufgeführten Art ein abgeleiteter Umrechnungswert wie die Werte nach Tabelle 3.1.2 gewinnen, darf die Formel von Abschnitt 3.1.3.6.1 angewandt werden.

Dazu gehört die Bewertung folgender Aspekte:
Extrapolierung zwischen den Schätzwerten Akuter Toxizität für die orale, dermale und inhalative Toxizität(¹). Für eine solche Bewertung können geeignete pharmakodynamische und pharmakokinetische Daten erforderlich sein;

1. Erfahrungen beim Menschen, die auf toxische Wirkungen hindeuten, aber keine Daten zur letalen Dosis ergeben;
2. Befunde aus anderen verfügbaren Toxizitätsprüfungen, die auf akut toxische Wirkungen hindeuten, aber nicht unbedingt Daten zur letalen Dosis ergeben; oder
3. Daten von strukturell nah verwandten Stoffen unter Verwendung von Struktur-Wirkungs-Beziehungen.

⁽¹⁾ Sind in Gemischen Bestandteile enthalten, bei denen nicht für jeden Expositionsweg Daten über die akute Toxizität vorliegen, können Schätzwerte Akuter Toxizität aus den verfügbaren Daten extrapoliert und auf die relevanten Expositionswege angewandt werden (siehe Abschnitt 3.1.3.2). Besondere Rechtsvorschriften können jedoch für einen bestimmten Expositionsweg Prüfungen vorschreiben. Dann ist ausgehend von den rechtlichen Anforderungen eine Einstufung für diesen Expositionsweg vorzunehmen. (ABl. L 83/2011)

Dieses Vorgehen erfordert in der Regel umfangreiche ergänzende technische Informationen und einen gut ausgebildeten erfahrenen Experten (zur Beurteilung durch Experten siehe Abschnitt 1.1.1), um die akute Toxizität zuverlässig abzuschätzen. Liegen solche Informationen nicht vor, ist nach Abschnitt 3.1.3.6.2.3 weiter zu verfahren.

3.1.3.6.2.2.

Falls in einem Gemisch ein Bestandteil, für den keinerlei für die Einstufung verwertbare Informationen vorliegen, in einer Konzentration von ≥ 1 % verwendet wird, gilt der Schluss, dass sich dem Gemisch kein endgültiger Schätzwert Akuter Toxizität zuordnen lässt. In diesem Fall muss das Gemisch ausschließlich anhand der bekannten Bestandteile eingestuft werden und folgenden zusätzlichen Hinweis auf dem Kennzeichnungsschild und im Sicherheitsdatenblatt tragen: „x Prozent des Gemisches bestehen aus einem oder mehreren Bestandteilen unbekannter Toxizität“; die Bestimmungen von Abschnitt 3.1.4.2 sind zu berücksichtigen.
(ABl. L 149/2013)

3.1.3.6.2.3.

Beträgt die Gesamtkonzentration der Bestandteile unbekannter akuter Toxizität ≤ 10 %, ist die Formel in Abschnitt 3.1.3.6.1 anzuwenden. Beträgt die Gesamtkonzentration der Bestandteile unbekannter akuter Toxizität > 10 %, ist die Formel in Abschnitt 3.1.3.6.1 zu korrigieren und wie folgt an den Gesamtprozentsatz unbekannter Bestandteile anzupassen:

(ABl. L 149/2013)

3.1.4.1.

Bei Stoffen oder Gemischen, die die Kriterien für die Einstufung in diese Gefahrenklasse erfüllen, sind die Kennzeichnungselemente gemäß Tabelle 3.1.3 zu verwenden. Unbeschadet Artikel 27 können kombinierte Gefahrenhinweise nach Anhang III verwendet werden. (ABl. L 83/2011)