Dokument-ID: 320078

Vorschrift

CLP-Verordnung

Inhaltsverzeichnis

3.6 Karzinogenität

3.6. Karzinogenität

3.6.1. Begriffsbestimmung

3.6.1.1. Karzinogenität: die Verursachung von Krebs oder eine Zunahme der Krebsinzidenz, die nach der Exposition gegenüber einem Stoff oder Gemisch auftritt. Bei Stoffen und Gemischen, die in ordnungsgemäß durchgeführten Tierstudien gutartige und bösartige Tumore induziert haben, ist ebenfalls von der Annahme auszugehen, dass die Exposition eines Menschen gegenüber dem Stoff wahrscheinlich Krebs erzeugen kann, sofern nicht eindeutige Nachweise dafür vorliegen, dass der Mechanismus der Tumorbildung beim Menschen nicht von Bedeutung ist.

Die Einstufung, nach der von einem Stoff oder Gemisch eine Gefahr einer karzinogenen Wirkung ausgeht, beruht auf seinen inhärenten Eigenschaften und liefert keine Informationen über das Ausmaß des durch den Stoff oder das Gemisch verursachten Krebsrisikos für den Menschen.

(ABl. L 86/2019)

3.6.2. Einstufungskriterien für Stoffe

3.6.2.1. Zur Einstufung nach ihrer karzinogenen Wirkung werden Stoffe anhand der Aussagekraft der Nachweise und zusätzlicher Erwägungen (Beweiskraft der Daten) einer von zwei Kategorien zugeordnet. In manchen Fällen kann auch eine Einstufung nach dem jeweiligen Expositionsweg gerechtfertigt sein, sofern schlüssig nachgewiesen werden kann, dass bei keinem anderen Expositionsweg Gefahren bestehen.

Tabelle 3.6.1

Gefahrenkategorien für karzinogene Stoffe

3.6.2.2. Besondere Erwägungen für die Einstufung von Stoffen als karzinogen

3.6.2.2.1 Die Einstufung als karzinogen erfolgt aufgrund von Nachweisen, die in zuverlässigen und anerkannten Untersuchungen gewonnen wurden, und betrifft Stoffe mit der intrinsischen Eigenschaft, Krebs zu erzeugen. Die Bewertung muss auf allen vorhandenen Daten beruhen, darunter von Experten begutachtete veröffentlichte Studien und auf zusätzlichen anerkannten Daten.

3.6.2.2.2 Die Einstufung eines Stoffes als karzinogen ist ein Vorgang, der zwei miteinander in Zusammenhang stehende Prozesse beinhaltet: die Bewertung der Stärke der Beweiskraft der Nachweise und die Berücksichtigung aller anderen maßgeblichen Informationen, die für die Einstufung von Stoffen mit möglicher karzinogener Wirkung beim Menschen nach Gefahrenkategorien von Bedeutung sind.

3.6.2.2.3 Die Bewertung der Stärke der Beweiskraft der Nachweise umfasst die quantitative Auswertung der aufgetretenen Tumore in epidemiologischen und tierexperimentellen Studien und die Bestimmung ihrer statistischen Signifikanz. Ausreichende Nachweise beim Menschen lassen einen ursächlichen Zusammenhang zwischen der Exposition und der Entwicklung von Krebs erkennen, während ausreichende Nachweise beim Tier einen ursächlichen Zusammenhang zwischen dem Stoff und einer erhöhten Tumorhäufigkeit zeigen. Ein Verdacht auf karzinogene Wirkung beim Menschen liegt bei einem positiven Zusammenhang von Exposition und Krebs vor, ein ursächlicher Zusammenhang ist jedoch nicht klar erwiesen. Ein Verdacht auf karzinogene Wirkung besteht, wenn tierexperimentelle Studien zwar auf eine karzinogene Wirkung hindeuten, die Beweiskraft der Daten jedoch nicht als ausreichend erachtet wird. Die Begriffe „ausreichender Nachweis“ und „Verdacht“ werden hier gemäß ihrer Begriffsbestimmung durch die Internationale Agentur für Krebsforschung (IARC) verwendet, die wie folgt lautet:

1. Karzinogenität beim Menschen
   Die relevanten Nachweise auf Karzinogenität aus Erfahrungen beim Menschen führen zur Einstufung in eine der folgenden Kategorien:
   • Ausreichender Nachweis auf Karzinogenität: Es wurde ein ursächlicher Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber einem Stoff und Krebs beim Menschen nachgewiesen. D. h. in Untersuchungen, bei denen Zufall und Störfaktoren („bias“, „confounding“) mit hinreichender Zuverlässigkeit ausgeschlossen werden können, wurde ein positiver Zusammenhang zwischen der Exposition und Krebs beobachtet.
   • Verdacht auf Karzinogenität: Es wurde ein positiver Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber einem Stoff und Krebs beobachtet, für den ein ursächlicher Zusammenhang als glaubwürdig betrachtet wird, jedoch Zufall und Störfaktoren („bias“, „confounding“) nicht mit hinreichender Zuverlässigkeit ausgeschlossen werden können.
2. Karzinogenität bei Versuchstieren
   Die Karzinogenität bei Versuchstieren kann anhand konventioneller tierexperimenteller Studien, tierexperimenteller Studien an genetisch veränderten Tieren und anderen In-vivo-Studien, die sich auf eine oder mehrere kritische Phasen der Karzinogenese konzentrieren, beurteilt werden. In Ermangelung von Daten aus konventionellen chronischen Tierstudien oder aus anderen Tierstudien mit Neoplasie als Endpunkt sollten durchgängig positive Ergebnisse in verschiedenen Modellen, die sich auf mehrere Phasen im mehrstufigen Prozess der Karzinogenese beziehen, bei der Bewertung des nachgewiesenen Grads der Karzinogenität bei Versuchstieren berücksichtigt werden. Die für eine Karzinogenität bei Versuchstieren relevanten Nachweise werden in eine der folgenden Kategorien eingestuft:
   1.  
      1. der Nachweis für Karzinogenität auf einen einzigen Versuch beschränkt ist;
      2. es ungeklärte Fragen in Bezug auf die Angemessenheit der Konzeption, Durchführung oder Auslegung der Untersuchungen gibt;
      3. der Stoff nur die Häufigkeit von gutartigen Neoplasmen oder Läsionen mit ungewissem neoplastischem Potenzial erhöht; oder
      4. der Nachweis für Karzinogenität auf Untersuchungen begrenzt ist, die nur eine krebspromovierende Wirkung in einer begrenzten Reihe von Geweben und Organen nachweisen.
   • Ausreichender Nachweis auf Karzinogenität: Es wurde ein ursächlicher Zusammenhang zwischen einem Stoff und der erhöhten Häufigkeit bösartiger Neoplasmen oder einer geeigneten Kombination von gutartigen und bösartigen Neoplasmen a) bei zwei oder mehreren Arten von Tierspezies oder b) in zwei oder mehreren in verschiedenen Zeiträumen oder in verschiedenen Laboratorien oder unter verschiedenen Protokollen durchgeführten unabhängigen Studien an einer Spezies nachgewiesen. Eine erhöhte Tumorhäufigkeit bei beiden Geschlechtern einer einzigen Spezies in einer ordnungsgemäß durchgeführten Untersuchung, die idealerweise nach den Grundsätzen der Guten Laborpraxis durchgeführt wurde, kann ebenso einen ausreichenden Nachweis liefern. Es ist möglich, dass eine einzige Untersuchung an einer Art und an einem Geschlecht ausreichende Nachweise für Karzinogenität liefert, wenn bösartige Neoplasmen in ungewöhnlichem Ausmaß in Bezug auf Häufigkeit, Ort, Art des Tumors oder Alter bei Einsetzen auftreten oder wenn zahlreiche Tumore an verschiedenen Orten gefunden werden.
   • Verdacht auf Karzinogenität: Die Daten weisen auf eine karzinogene Wirkung hin, sind aber im Hinblick auf eine definitive Beurteilung zu begrenzt, beispielsweise weil

3.6.2.2.4 Zusätzliche Erwägungen (im Rahmen des Konzepts der Ermittlung der Beweiskraft der Daten (s. Abschnitt 1.1.1): Neben der Bewertung der Stärke der Beweiskraft der Studien zu karzinogenen Wirkungen sind einige weitere Faktoren zu berücksichtigen, die einen Einfluss darauf haben, dass von einem Stoff eine Gefahr einer karzinogenen Wirkung für den Menschen ausgeht. Alle Faktoren, die diese Bestimmung beeinflussen, hier zu behandeln, würden zu weit führen, aber auf einige der wichtigsten wird an dieser Stelle eingegangen.

3.6.2.2.5 Die Betrachtung dieser Faktoren kann den Grad der Besorgnis bezüglich der karzinogenen Wirkung beim Menschenerhöhen oder vermindern. Die relative Gewichtung, die jedem einzelnen Faktor zukommt, hängt davon ab, wie umfangreich und wie schlüssig die Nachweise jeweils sind. In der Regel müssen Informationen, die den Grad der Besorgnis abschwächen, umfangreicher sein als Informationen, ihn verstärken. Zusätzliche Erwägungen sind erforderlich bei der Bewertung der Tumorbefunde und anderer Faktoren in einer Fall-zu-Fall-Betrachtung.

3.6.2.2.6 Einige wichtige Faktoren, die bei der Bewertung des Grads der Besorgnis berücksichtigt werden können, sind:

1. Tumortyp und Hintergrundinzidenz,
2. Auftreten an mehreren Zielorganen,
3. Progression von Schädigungen zur Malignität,
4. verkürzte Tumorlatenz,
5. eine Wirkung liegt nur für ein Geschlecht oder für beide Geschlechter vor,
6. eine Wirkung liegt nur für eine oder für mehrere Tierarten vor,
7. strukturelle Ähnlichkeit mit einem Stoff/mehreren Stoffen, bei dem/denen fundierte Nachweise für eine karzinogene Wirkung vorliegen,
8. Expositionswege,
9. Vergleich von Aufnahme, Verteilung, Stoffwechsel und Ausscheidung zwischen Versuchstieren und Menschen,
10. Die Möglichkeit eines beeinflussenden Effektes einer übermäßigen Toxizität in den Versuchsdosierungen
11. Wirkungsweise und ihre Relevanz beim Menschen, beispielsweise Zytotoxizität mit Stimulierung des (Zell-)Wachstums, Mitogenese, Immunsuppression, Mutagenität.

Mutagenität: Es ist unstrittig, dass Ereignisse am genetischen Material eine wichtige Rolle während des gesamten Prozesses der Krebsentstehung spielen. In vivo Nachweise mutagener Wirkungen können daher einen Anhaltspunkt für das karzinogene Potenzial eines Stoffes darstellen.

3.6.2.2.7 Ein Stoff, der nicht auf seine karzinogene Wirkung geprüft worden ist, kann unter bestimmten Umständen in Kategorie 1A, Kategorie 1B oder Kategorie 2 eingestuft werden, wenn Tumordaten von einem strukturell verwandten Stoff vorliegen, die durch die Betrachtung weiterer wichtiger Faktoren deutlich gestützt werden, wie der Bildung gemeinsamer bedeutender Metaboliten, beispielsweise bei Farbstoffen aus Benzidin-Kongeneren.

3.6.2.2.8 Bei der Einstufung ist zu berücksichtigen, ob der Stoff auf bestimmten Expositionswegen resorbiert wird oder nicht, ob es bei den geprüften Expositionswegen nur zur lokalen Tumorbildung am Applikationsort kommt und ob bei geeigneten Prüfungen anderer wichtiger Expositionswege die karzinogene Wirkung ausbleibt.

3.6.2.2.9 Es ist besonders wichtig, dass bei der Einstufung alle Daten berücksichtigt werden, das heißt, auch alles was über die physikalisch-chemischen, toxikokinetischen und toxikodynamischen Eigenschaften des Stoffes bekannt ist, ebenso relevante Informationen von chemischen Analoga, beispielsweise über Struktur-Wirkungs-Beziehungen.

3.6.3. Einstufungskriterien für Gemische

3.6.3.1. Einstufung von Gemischen, wenn Daten für alle oder nur manche Bestandteile des Gemisches vorliegen

3.6.3.1.1 Das Gemisch wird als karzinogen eingestuft, wenn mindestens ein Bestandteil als Karzinogen der Kategorie 1A, der Kategorie 1B oder der Kategorie 2 eingestuft worden ist und seine Konzentration den jeweiligen allgemeinen Konzentrationsgrenzwert für Kategorie 1A, Kategorie 1B oder Kategorie 2 gemäß Tabelle 3.6.2 erreicht oder übersteigt.

Tabelle 3.6.2

Allgemeine Konzentrationsgrenzwerte von als karzinogen eingestuften Bestandteilen eines Gemisches, die zur Einstufung des Gemisches führen

(ABl. L 149/2013)

Hinweis:

Die Konzentrationsgrenzwerte der vorstehenden Tabelle gelten für Feststoffe und Flüssigkeiten (in w/w) sowie für Gase (in v/v).

Hinweis 1:

Liegt in einem Gemisch ein Stoff, der als karzinogen der Kategorie 2 eingestuft wurde, als Bestandteil mit einer Konzentration von ≥ 0,1 % vor, so wird auf Anforderung ein Sicherheitsdatenblatt für das Gemisch vorgelegt.

3.6.3.2. Einstufung von Gemischen, bei denen Daten für das komplette Gemisch vorlliegen

3.6.3.2.1. Die Einstufung von Gemischen beruht auf den verfügbaren Testdaten für die einzelnen Bestandteile des Gemisches, wobei Konzentrationsgrenzwerte für die Bestandteile gelten, die als karzinogen eingestuft sind. Im Einzelfall können Versuchsdaten für Gemische zur Einstufung herangezogen werden, wenn sie auf Wirkungen hinweisen, die bei einereine Beurteilung der einzelnen Bestandteile nicht zu erkennen waren. In solchen Fällen ist nachzuweisen, dass die Versuchsergebnisse für das Gemisch insgesamt schlüssig sind wobei die eingesetzten Dosen und weitere Faktoren wie Expositionsdauer, weitere Beobachtungen, Empfindlichkeit und statistische Analyse der Prüfsysteme für karzinogene Wirkungen zu berücksichtigen sind. Es sind geeignete Unterlagen zur Begründung der Einstufung aufzubewahren und auf Verlangen zur Überprüfung vorzulegen.

3.6.3.3. Einstufung von Gemischen, bei denen keine Daten für das komplette Gemisch vorliegen: Übertragungsgrundsätze

3.6.3.3.1 Wurde das Gemisch selbst nicht auf seine karzinogene Wirkung geprüft, liegen jedoch (vorbehaltlich des Abschnittes 3.6.3.2.1) ausreichende Daten über seine einzelnen Bestandteile und über ähnliche geprüfte Gemische vor, um die Gefahren des Gemisches angemessen zu beschreiben, dann sind diese Daten nach Maßgabe der geltenden Übertragungsvorschriften des Abschnitts 1.1.3 zu verwenden.

3.6.4. Gefahrenkommunikation

3.6.4.1. Bei Stoffen oder Gemischen, die die Kriterien für die Einstufung in diese Gefahrenklasse erfüllen, sind die Kennzeichnungselemente gemäß Tabelle 3.6.3 zu verwenden.

Tabelle 3.6.3

Kennzeichnungselemente für karzinogene Wirkungen

(ABl. L 149/2013)