8 Toxikologische Angaben

8.4. Mutagenität

8.4. Die Prüfungen gemäß den Nummern 8.4.4 und 8.4.5 sind nicht erforderlich, wenn einer der folgenden Fälle vorliegt:

• der Stoff ist als Keimzellmutagen bekannt, das die Kriterien für die Einstufung in die Gefahrenklasse Keimzellmutagenität der Kategorie 1A oder 1B erfüllt, und es werden geeignete Risikomanagementmaßnahmen durchgeführt;
• der Stoff ist als genotoxisches Karzinogen bekannt, das die Kriterien für die Einstufung sowohl in die Gefahrenklasse Keimzellmutagenität der Kategorie 1A, 1B oder 2 als auch in die Gefahrenklasse Karzinogenität der Kategorie 1A oder 1B erfüllt, und es werden geeignete Risikomanagementmaßnahmen ergriffen.

(ABl. L 98/2022)

8.4.4. Eine geeignete In-vivo-Prüfung der Genotoxizität an somatischen Säugerzellen bei positivem Ergebnis einer In-vitro-Prüfung der Genotoxizität nach Anhang VII oder VIII, das Anlass zur Besorgnis gibt. Die In-vivo-Prüfung der Genotoxizität an somatischen Säugerzellen hat sich mit Bedenken hinsichtlich einer Chromosomenaberration oder einer Genmutation oder beider Wirkungen wie jeweils anwendbar zu befassen. (ABl. L 98/2022)

8.4.4. Die In-vivo-Prüfung der Genotoxizität an somatischen Säugerzellen ist nicht erforderlich, wenn ausreichende Ergebnisse einer geeigneten In-vivo-Prüfung der Genotoxizität an somatischen Säugerzellen vorliegen. (ABl. L 98/2022)

8.4.5. Eine geeignete In-vivo-Prüfung der Genotoxizität an Säuger-Keimzellen bei positivem Ergebnis einer verfügbaren In-vivo-Prüfung der Genotoxizität an somatischen Säugerzellen, das Anlass zur Besorgnis gibt. Die In-vivo-Prüfung der Genotoxizität an Säuger-Keimzellen hat sich mit Bedenken hinsichtlich einer Chromosomenaberration oder einer Genmutation oder beider Wirkungen wie jeweils anwendbar zu befassen. (ABl. L 98/2022)

8.4.5. Die Prüfung ist nicht erforderlich, wenn eindeutig nachgewiesen ist, dass weder der Stoff noch seine Metaboliten die Keimzellen erreichen. (ABl. L 98/2022)

8.6 Toxizität bei wiederholter Applikation

8.6.1 (Anm. d. Red.: Die Nummer 8.6.1 wurde gem. ABl. L 216/2021 aufgehoben.)

8.6.2 Prüfung der subchronischen Toxizität (90 Tage) an männlichen und weiblichen Tieren einer Nagetierart; es ist der am besten geeignete Verabreichungsweg zu wählen, wobei der beim Menschen zu erwartende Expositionsweg zu berücksichtigen ist.

8.6.2 Die Prüfung der subchronischen Toxizität (90 Tage) kann entfallen,

• wenn aussagekräftige Ergebnisse einer Prüfung der Kurzzeittoxizität (28 Tage) eine stark toxische Wirkung des Stoffes belegen, sodass die Kriterien für die Einstufung des Stoffes als STOT RE (Kategorie 1 oder 2) erfüllt sind, und wenn für denselben Expositionsweg unter Anwendung eines geeigneten Unsicherheitsfaktors der beobachtete NOAEL-28 Tage auf den NOAEL-90 Tage extrapoliert werden kann; oder (ABl. L 216/2021)
• wenn eine aussagekräftige Studie über die chronische Toxizität vorliegt oder vom Registranten vorgeschlagen wird und diese an einer geeigneten Tierart und mit einem geeigneten Expositionsweg durchgeführt wird; oder (ABl. L 216/2021)
• wenn der Stoff sofort zerfällt und über die Zerfallsprodukte ausreichende Daten vorliegen (sowohl hinsichtlich systemischer Wirkungen als auch hinsichtlich der Wirkungen am Ort der Aufnahme) oder
• wenn der Stoff reaktionsunfähig, unlöslich und nicht inhalierbar ist, wenn es keine Anzeichen einer Resorption gibt und ein 28-Tage-Limit-Test keine Toxizität erkennen lässt, insbesondere, wenn es darüber hinaus nur in geringem Maße zur Exposition von Menschen kommt.

Der Verabreichungsweg ist nach folgenden Kriterien zu wählen:

Die dermale Verabreichung ist angebracht,

(1) wenn bei der Herstellung und/oder Verwendung des Stoffes Hautkontakt zu erwarten ist;

(2) wenn der Stoff aufgrund seiner physikalisch-chemischen Eigenschaften voraussichtlich zu einem erheblichen Teil dermal resorbiert wird und

(3) wenn eine der folgenden Bedingungen erfüllt ist:

• Bei dermaler Verabreichung wird akute Toxizität bei niedrigeren Dosen beobachtet als bei oraler Verabreichung;
• bei Prüfungen der Haut- oder Augenreizung werden systemische Wirkungen oder andere Anzeichen von Resorption des Stoffes beobachtet;
• In-vitro-Versuche lassen eine erhebliche dermale Resorption des Stoffes erkennen oder
• bei strukturell verwandten Stoffen wird eine erhebliche akute dermale Toxizität oder in erheblichem Maße Durchdringen durch die Haut beobachtet.

Die Verabreichung durch Inhalation ist angebracht,

• wenn die Exposition von Menschen durch Inhalation unter Berücksichtigung des Dampfdrucks des Stoffs und/oder der möglichen Exposition gegenüber Aerosolen, Partikeln oder Tröpfchen einer inhalierbaren Größe zu erwarten ist.

Bei Nanoformen ohne hohe Lösungsgeschwindigkeit in biologischen Medien umfasst die Studie toxikokinetische Untersuchungen unter anderem zur Regenerationszeit und sofern relevant zur Selbstreinigung der Lunge. Toxikokinetische Untersuchungen sind nicht erforderlich, wenn bereits gleichwertige toxikokinetische Informationen über die Nanoform vorliegen. (ABl. L 216/2021)

Weitere Prüfungen sind vom Registranten vorzuschlagen oder können nach Artikel 40 oder 41 von der Agentur verlangt werden,

• wenn sich mit der 90-Tage-Prüfung keine Dosis ohne beobachtete schädliche Wirkung (NOAEL) ermitteln lässt, es sei denn, der Grund dafür ist das Fehlen einer toxischen Wirkung;
• wenn die toxische Wirkung in besonderem Maße Anlass zu Besorgnis gibt (z. B. wegen ernsthafter/schwerwiegender Wirkungen);
• wenn es Hinweise auf toxische Wirkungen gibt, die vorhandenen Erkenntnisse aber für eine toxikologische Charakterisierung oder Risikobeschreibung nicht ausreichen. In diesem Fall können spezifische toxikologische Prüfungen sinnvoller sein, die Aufschluss über diese Wirkungen (z. B. Immuntoxizität, Neurotoxizität und bei Nanoformen insbesondere indirekte Genotoxizität) geben, oder
• wenn die Exposition in besonderem Maße Anlass zu Besorgnis gibt (z. B. wenn der Stoff in verbrauchernahen Produkten verwendet wird und das zu einer Expositionshöhe führt, die einer auf Menschen voraussichtlich toxisch wirkenden Dosis nahe kommt).

(ABl. L 308/2018)

8.7 Reproduktionstoxizität

8.7. Die Prüfungen können entfallen,

• wenn der Stoff bekanntermaßen ein gentoxisches Karzinogen ist, sodass die Kriterien für die Einstufung sowohl in die Gefahrenklasse Keimzellmutagenität (Kategorie 1A oder 1B oder Kategorie 2) als auch in die Gefahrenklasse Karzinogenität (Kategorie 1A oder 1B) erfüllt sind, und geeignete Risikomanagementmaßnahmen durchgeführt werden;
• wenn der Stoff bekanntermaßen ein Keimzellmutagen ist, sodass die Kriterien für die Einstufung in die Gefahrenklasse Keimzellmutagenität (Kategorie 1A oder 1B) erfüllt sind, und geeignete Risikomanagementmaßnahmen durchgeführt werden;
• wenn der Stoff geringe toxische Aktivität besitzt (ein umfassender und aussagekräftiger Datensatz ergibt keinen Hinweis auf Toxizität in den vorliegenden Prüfergebnissen), anhand toxikokinetischer Daten belegt werden kann, dass es auf den maßgeblichen Expositionswegen zu keiner systemischen Resorption kommt (wenn z. B. die Konzentration im Plasma/Blut bei Anwendung einer empfindlichen Analysemethode unter der Nachweisgrenze liegt und der Stoff und seine Metaboliten im Urin, in der Gallenflüssigkeit und in der ausgeatmeten Luft nicht nachweisbar sind) und es zu unbedeutender oder keiner Exposition von Menschen kommt.

Wenn der Stoff bekanntermaßen die Sexualfunktion und die Fruchtbarkeit beeinträchtigt, sodass die Kriterien für die Einstufung in die Gefahrenklasse Reproduktionstoxizität (Kategorie 1A oder 1B: Kann die Fruchtbarkeit beeinträchtigen (H360F)) erfüllt sind, und die verfügbaren Daten für eine robuste Risikobewertung ausreichen, so sind keine weiteren Versuche zur Sexualfunktion und zur Fruchtbarkeit erforderlich.

Wenn ein Stoff bekanntermaßen Ursache für eine Entwicklungstoxizität ist, sodass die Kriterien für die Einstufung in die Gefahrenklasse Reproduktionstoxizität (Kategorie 1A oder 1B: Kann das Kind im Mutterleib schädigen (H360D)) erfüllt sind, und die verfügbaren Daten für eine robuste Risikobewertung ausreichen, so sind keine weiteren Versuche zur Entwicklungstoxizität erforderlich.

(ABl. L 216/2021)

8.7.2 Prüfung auf pränatale Entwicklungstoxizität (OECD TG 414) an einer Art; die bevorzugte Art ist die Ratte oder Kaninchen. Der Weg der Verabreichung ist, wenn es sich um einen festen oder flüssigen Stoff handelt, oral, bei Gas erfolgt sie durch Inhalation; Abweichungen sind zulässig, wenn dies wissenschaftlich gerechtfertigt ist, z. B. durch den Nachweis einer gleichwertigen oder höheren systemischen Exposition über einen anderen relevanten Weg menschlicher Exposition oder einer sich aus dem jeweiligen Expositionsweg ergebenden Toxizität. (ABl. L 98/2022)

8.7.2 Eine zusätzliche Prüfung auf pränatale Entwicklungstoxizität an einer weiteren Art, bei der es sich ergänzend zu der in der ersten Prüfung verwendeten Art um die andere bevorzugte Art handelt, ist vom Registranten vorzuschlagen oder kann von der Agentur verlangt werden, wenn Bedenken hinsichtlich der Entwicklungstoxizität auf der Grundlage des Ergebnisses der ersten Prüfung und aller anderen einschlägigen Daten bestehen. Dies könnte beispielsweise der Fall sein, wenn die Prüfung an der ersten Art eine Entwicklungstoxizität ergibt, die die Kriterien für die Einstufung in die Gefahrenklasse Reproduktionstoxizität Kategorie 1A oder 1B: kann das ungeborene Kind schädigen (H360D) nicht erfüllt. Abweichungen vom standardmäßigen Weg der Verabreichung und Abweichungen bei der Wahl der Art sind wissenschaftlich zu begründen. (ABl. L 98/2022)

8.7.3. Erweiterte Eingenerationen-Prüfung auf Reproduktionstoxizität (OECD TG 443), Basis-Prüfschema (Kohorten 1A und 1B ohne Erweiterung um eine F2-Generation), an Tieren einer Art, wenn die verfügbaren Prüfungen der Toxizität bei wiederholter Aufnahme (z. B. 28-Tage- oder 90-Tage-Prüfung, Screeningtests OECD TG 421 oder 422) schädigende Wirkungen auf Reproduktionsorgane oder -gewebe erkennen lassen oder Anlass zu anderen Bedenken im Zusammenhang mit Reproduktionstoxizität geben. Der Weg der Verabreichung ist, wenn es sich um einen festen oder flüssigen Stoff handelt, oral, bei Gas erfolgt sie durch Inhalation; Abweichungen sind zulässig, wenn dies wissenschaftlich gerechtfertigt ist, z. B. durch den Nachweis einer gleichwertigen oder höheren systemischen Exposition über einen anderen relevanten Weg menschlicher Exposition oder einer sich aus dem jeweiligen Expositionsweg ergebenden Toxizität. (ABl. L 98/2022)

8.7.3. Eine erweiterte Eingenerationen-Prüfung auf Reproduktionstoxizität mit Ausweitung der Kohorte 1B auf die F2-Generation ist vom Registranten vorzuschlagen oder kann von der Agentur verlangt werden, wenn: (ABl. L 98/2022)

a) der Stoff Verwendungen hat, die zu einer erheblichen Exposition der Verbraucher oder professionellen Verwender führt, wobei unter anderem die Exposition der Verbraucher durch Erzeugnisse zu berücksichtigen ist, und

b) eine der folgenden Bedingungen erfüllt ist:

• der Stoff hat genotoxische Auswirkungen bei einer In-vivo-Prüfung der Genotoxizität an somatischen Zellen, die zu einer Einstufung als Mutagen der Kategorie 2 führen könnten, oder

• es gibt Anzeichen, dass die interne Dosis des Stoffes und/oder seiner Metaboliten bei den Versuchstieren erst nach längerer Exposition einen Gleichgewichtszustand erreicht, oder

• verfügbare Hinweise aus In-vivo-Prüfungen oder anderen Methoden ohne Tiere deuten darauf hin, dass es eine oder mehrere relevante Wirkungsweisen im Zusammenhang mit endokriner Disruption gibt.

Eine erweiterte Eingenerationen-Prüfung auf Reproduktionstoxizität einschließlich der Kohorten 2A/2B (Entwicklungsneurotoxizität) und/oder Kohorte 3 (Entwicklungsimmunotoxizität) ist vom Registranten vorzuschlagen oder kann von der Agentur in Fällen verlangt werden, in denen besondere Bedenken in Bezug auf die (Entwicklungs-)Neurotoxizität oder die (Entwicklungs-)Immunotoxizität bestehen, die begründet sind durch: (ABl. L 98/2022)

• vorhandene Daten über den Stoff selbst, die aus relevanten verfügbaren In-vivo-Prüfungen oder Methoden ohne Tierversuche stammen (z. B. Anomalien des ZNS, Beweise für nachteilige Auswirkungen auf Nerven- oder Immunsystem in Prüfungen an adulten oder pränatal exponierten Tieren), oder

• spezifische Mechanismen/Wirkungsweisen des Stoffes in Verbindung mit (Entwicklungs-)Neurotoxizität und/oder (Entwicklungs-)Immunotoxizität (z. B. Cholinesterase-Inhibition oder relevante Veränderungen der Schilddrüsenhormonwerte, die mit nachteiligen Auswirkungen in Verbindung stehen), oder

• vorhandene Daten über Auswirkungen von Stoffen, deren Struktur Analogien zu dem zu prüfenden Stoff aufweist, und die auf solche Auswirkungen oder Mechanismen/Wirkungsweisen schließen lassen.

Andere Prüfungen auf Entwicklungsneurotoxizität und/oder Entwicklungsimmunotoxizität als die Kohorten 2A/2B (Entwicklungsneurotoxizität) und/oder die Kohorte 3 (Entwicklungsimmunotoxizität) der erweiterten Eingenerationen-Prüfung auf Reproduktionstoxizität können vom Registranten vorgeschlagen werden, um Klarheit hinsichtlich der Bedenken in Bezug auf die Entwicklungstoxizität zu schaffen.

Zweigenerationen-Prüfungen auf Reproduktionstoxizität (B.35, OECD TG 416), die vor dem 13. März 2015 begonnen wurden, sind als geeignet anzusehen, um diese Standarddatenanforderung zu erfüllen.

Die Prüfung wird an einer Tierart durchgeführt. Die Notwendigkeit einer Prüfung für diesen oder den nächsten Mengenbereich mit einem zweiten Stamm oder einer zweiten Tierart kann in Betracht gezogen werden, wobei eine Entscheidung auf dem Ergebnis der ersten Prüfung und allen sonstigen relevanten verfügbaren Daten basieren sollte. (ABl. L 50/2015)