8 Toxikologische Angaben

8.1. Ätzwirkung auf die Haut/Hautreizung

8.1. Eine In-vivo-Prüfung auf Ätzwirkung auf die Haut/Hautreizung wird nur durchgeführt, wenn die In-vitro-Prüfung(en) gemäß Anhang VII Nummern 8.1.1. und/oder 8.1.2. nicht anwendbar ist/sind oder die Ergebnisse dieser Prüfung(en) für die Einstufung und Risikobewertung nicht aussagekräftig genug sind. (ABl. L 216/2021)

8.2. Schwere Augenschädigung/Augenreizung

8.2 Eine In-vivo-Prüfung auf schwere Augenschädigung/Augenreizung wird nur durchgeführt, wenn die In-vitro-Prüfung(en) gemäß Anhang VII Nummer 8.2.1. nicht anwendbar ist/sind oder die Ergebnisse dieser Prüfung(en) für die Einstufung und Risikobewertung nicht aussagekräftig genug sind. (ABl. L 216/2021)

8.4 Mutagenität

8.4. Die Prüfungen gemäß den Nummern 8.4.2 und 8.4.3 sind nicht erforderlich, wenn einer der folgenden Fälle vorliegt:

• es liegen ausreichende Daten aus der entsprechenden In-vivo-Prüfung (und zwar einem In-vivo-Chromosomenaberrationstest (oder einem Mikronukleustest) gemäß Nummer 8.4.2 oder einem In-vivo–Genmutationsversuch an Säugerzellen gemäß Nummer 8.4.3) vor;
• der Stoff ist als Keimzellmutagen bekannt, das die Kriterien für die Einstufung als Keimzellmutagen der Kategorie 1A oder 1B erfüllt, und es werden geeignete Risikomanagementmaßnahmen durchgeführt;
• der Stoff ist als genotoxisches Karzinogen bekannt, das die Kriterien für die Einstufung sowohl in die Gefahrenklasse Keimzellmutagenität der Kategorie 1A, 1B oder 2 als auch in die Gefahrenklasse Karzinogenität der Kategorie 1A oder 1B erfüllt, und es werden geeignete Risikomanagementmaßnahmen durchgeführt.
  Bei positivem Ergebnis eines In-vitro-Genotoxizitätsversuchs nach Anhang VII oder diesem Anhang, das Anlass zu Besorgnis gibt, hat der Registrant eine geeignete In-vivo-Prüfung gemäß Anhang IX Nummer 8.4 vorzuschlagen oder die Agentur kann eine solche verlangen. Die In-vivo-Prüfung hat sich mit Bedenken hinsichtlich einer Chromosomenaberration oder einer Genmutation oder beider Wirkungen wie jeweils anwendbar zu befassen.
  Falls eine In-vitro-Prüfung der Mutagenität gemäß Nummer 8.4.2 oder 8.4.3 für den Stoff nicht anwendbar ist, hat der Registrant eine Begründung vorzulegen und eine geeignete In-vivo-Prüfung gemäß Anhang IX Nummer 8.4.4 vorzuschlagen oder die Agentur kann eine solche verlangen. Die In-vivo-Prüfung hat sich mit Bedenken hinsichtlich einer Chromosomenaberration oder einer Genmutation oder beider Wirkungen wie jeweils anwendbar zu befassen.

(ABl. L 98/2022)

8.4.2 In-vitro-Chromosomenaberrationstest an Säugerzellen oder In-vitro-Mikronukleustest an Säugerzellen (ABl. L 98/2022)

8.4.3 In-vitro-Genmutationsversuch an Säugerzellen, wenn das Ergebnis der in Anhang VII Nummer 8.4.1 und Anhang VIII Nummer 8.4.2 genannten Prüfungen negativ ist.

8.4.4 Bei positivem Ergebnis eines der in den Anhängen VII oder VIII genannten Genotoxizitätsversuche ist die Notwendigkeit geeigneter In-vivo-Mutagenitätsversuche zu prüfen.

8.5. Akute Toxizität

8.5. Generell keine Prüfung(en) erforderlich,

• wenn der Stoff als hautätzend eingestuft ist.

Zusätzlich zur oralen Verabreichung (8.5.1) oder zur Verabreichung durch Inhalation (8.5.2) bei Nanoformen sind bei anderen Stoffen als Gasen die in den Abschnitten 8.5.1 bis 8.5.3 genannten Angaben für mindestens einen anderen Verabreichungsweg zu machen. Die Wahl des zweiten Verabreichungsweges richtet sich nach der Art des Stoffes und dem wahrscheinlichen Expositionsweg beim Menschen. Gibt es nur einen Verabreichungsweg, sind Angaben nur für ihn erforderlich. (ABl. L 308/2018)

8.5.2 Verabreichung durch Inhalation

8.5.2. Die Prüfung mit Verabreichung durch Inhalation ist angebracht, wenn unter Berücksichtigung des Dampfdrucks des Stoffes und/oder der Möglichkeit einer Exposition gegenüber Staub, Nebel oder Dampf einer inhalierbaren Größe, die Exposition von Menschen durch Inhalation zu erwarten ist.
(ABl. L 144/2016)

8.5.3 Dermale Verabreichung

8.5.3. Eine Prüfung mit dermaler Verabreichung ist angezeigt, wenn:

(1) eine Aufnahme des Stoffes durch Inhalation unwahrscheinlich ist und
(2) bei der Herstellung und/oder Verwendung des Stoffes Hautkontakt zu erwarten ist und
(3) der Stoff aufgrund seiner physikalisch-chemischen und toxikologischen Eigenschaften potenziell zu einem erheblichen Teil dermal resorbiert wird.

Eine Prüfung mit dermaler Verabreichung ist nicht erforderlich, wenn:

• der Stoff bei oraler Verabreichung nicht den Kriterien für die Einstufung in die Gefahrenklassen „Akute Toxizität“ oder STOT SE entspricht und
• in In-vivo-Prüfungen mit dermaler Verabreichung keine systemischen Wirkungen (z. B. Hautreizung, Hautsensibilisierung) festgestellt wurden oder, in Ermangelung einer In-vivo-Prüfung mit oraler Verabreichung, nach der Hautexposition auf Basis von Verfahren ohne Versuchstiere (z. B. Read-Across-Ansätze, QSAR-Prüfungen) keine systemischen Wirkungen absehbar sind.

(ABl. L 144/2016)

8.6 Toxizität bei wiederholter Applikation

8.6.1 Prüfung der Kurzzeittoxizität (28 Tage) mit wiederholter Applikation an männlichen und weiblichen Tieren einer Art; es ist der am besten geeignete Verabreichungsweg zu wählen, wobei der für den Menschen zu erwartende Expositionsweg zu berücksichtigen ist.

8.6.1. Die Prüfung der Kurzzeittoxizität (28 Tage) ist nicht erforderlich,

• wenn eine aussagekräftige Prüfung der subchronischen (90 Tage) oder chronischen Toxizität vorliegt oder vom Registranten vorgeschlagen wird und diese Prüfung an einer geeigneten Art, mit geeigneter Dosierung, mit geeignetem Lösungsmittel und auf einem geeigneten Verabreichungsweg vorgenommen wird; (ABl. L 216/2021)
• wenn der Stoff sofort zerfällt und über die Zerfallsprodukte ausreichende Daten vorliegen;
• wenn eine relevante Exposition von Menschen gemäß Anhang XI Abschnitt 3 ausgeschlossen werden kann.

Der Verabreichungsweg ist nach folgenden Kriterien zu wählen:

Die dermale Verabreichung ist angebracht,

• wenn eine Inhalation unwahrscheinlich ist und

• wenn bei der Herstellung und/oder Verwendung des Stoffes Hautkontakt zu erwarten ist und
• wenn der Stoff aufgrund seiner physikalisch-chemischen und toxikologischen Eigenschaften potenziell zu einem erheblichen Teil dermal resorbiert wird.

Die Prüfung der Verabreichung durch Inhalation ist erforderlich, wenn die Exposition von Menschen durch Inhalation unter Berücksichtigung des Dampfdrucks des Stoffes und/oder der Möglichkeit einer Exposition gegenüber Aerosolen, Partikeln oder Tröpfchen einer inhalierbaren Größe zu erwarten ist.

Bei Nanoformen ohne hohe Lösungsgeschwindigkeit in biologischen Medien umfasst die Studie toxikokinetische Untersuchungen unter anderem zur Regenerationszeit und sofern relevant zur Selbstreinigung der Lunge. Toxikokinetische Untersuchungen sind nicht erforderlich, wenn bereits gleichwertige toxikokinetische Informationen über die Nanoform vorliegen. (ABl. L 216/2021)

wegen der Häufigkeit und Dauer der Exposition von Menschen eine Prüfung über einen längeren Zeitraum angebracht erscheint

und eine der folgenden Bedingungen erfüllt ist:

• Vorliegende andere Daten deuten auf eine gefährliche Eigenschaft des Stoffes hin, die bei Prüfung der Kurzzeittoxizität nicht erkennbar ist, oder
• in geeigneten toxikokinetischen Studien wurde festgestellt, dass der Stoff oder seine Metaboliten sich in bestimmten Geweben oder Organen anreichern, was bei Prüfung der Kurzzeittoxizität möglicherweise unerkannt bleibt, bei längerer Exposition aber zu Schädigungen führen kann.

(ABl. L 216/2021)

Weitere Prüfungen sind in folgenden Fällen vom Registranten vorzuschlagen oder können von der Agentur verlangt werden, (ABl. L 98/2022)

• wenn sich mit der 28- oder 90-Tage-Prüfung keine Dosis ohne beobachtete schädliche Wirkung (NOAEL) ermitteln lässt, sofern der Grund dafür nicht das Fehlen einer toxischen Wirkung ist;

• wenn die toxische Wirkung in besonderem Maße Anlass zu Besorgnis gibt (z. B. wegen ernsthafter/schwerwiegender Wirkungen) oder
• wenn es Hinweise auf toxische Wirkungen gibt, die vorhandenen Erkenntnisse aber für eine toxikologische Charakterisierung oder Risikobeschreibung nicht ausreichen. In diesem Fall können spezifische toxikologische Prüfungen sinnvoller sein, die Aufschluss über diese Wirkungen (z. B. Immuntoxizität, Neurotoxizität und bei Nanoformen insbesondere indirekte Genotoxizität) geben, oder
• wenn der für die erste Prüfung mit wiederholter Verabreichung gewählte Expositionsweg dem erwarteten Expositionsweg beim Menschen nicht entsprach und eine Extrapolation von einem Applikationsweg auf einen anderen nicht möglich ist;
• wenn die Exposition in besonderem Maße Anlass zu Besorgnis gibt (z. B. wenn der Stoff in verbrauchernahen Produkten verwendet wird und das zu einer Expositionshöhe führt, die einer auf Menschen voraussichtlich toxisch wirkenden Dosis nahe kommt);
• wenn bei strukturell verwandten Stoffen Wirkungen beobachtet wurden, die in der 28- oder 90-Tage-Prüfung des Stoffes nicht festgestellt wurden.

(ABl. L 308/2018)

8.7 Reproduktionstoxizität

8.7.1 Screeningtest auf Reproduktions-/Entwicklungstoxizität (OECD TG 421 oder TG 422); bevorzugtes Versuchstier ist die Ratte. Der Weg der Verabreichung ist, wenn es sich um einen festen oder flüssigen Stoff handelt, oral, bei Gas erfolgt sie durch Inhalation; Abweichungen sind zulässig, wenn dies wissenschaftlich gerechtfertigt ist, z. B. durch den Nachweis einer gleichwertigen oder höheren systemischen Exposition über einen anderen relevanten Weg menschlicher Exposition oder einer sich aus dem jeweiligen Expositionsweg ergebenden Toxizität. (ABl. L 98/2022)

Prüfung ist nicht erforderlich, wenn einer der folgenden Fälle vorliegt:

• der Stoff ist als genotoxisches Karzinogen bekannt, das die Kriterien für die Einstufung sowohl in die Gefahrenklasse Keimzellmutagenität der Kategorie 1A, 1B oder 2 als auch in die Gefahrenklasse Karzinogenität der Kategorie 1A oder 1B erfüllt, und es werden geeignete Risikomanagementmaßnahmen durchgeführt;
• der Stoff ist als Keimzellmutagen bekannt, das die Kriterien für die Einstufung sowohl in die Gefahrenklasse Keimzellmutagenität der Kategorie 1A oder 1B erfüllt, und es werden geeignete Risikomanagementmaßnahmen durchgeführt;
• eine relevante Exposition von Menschen gemäß Anhang XI Abschnitt 3 kann ausgeschlossen werden;
• eine Prüfung auf pränatale Entwicklungstoxizität (OECD TG 414) gemäß Anhang IX Nummer 8.7.2 oder eine erweiterte Eingenerationen-Prüfung auf Reproduktionstoxizität (OECD TG 443) gemäß Anhang IX, Nummer 8.7.3 liegt vor oder wird vom Registranten vorgeschlagen oder eine Zweigenerationen-Prüfung auf Reproduktionstoxizität (OECD TG 416) liegt vor;
• der Stoff beeinträchtigt bekanntermaßen die Sexualfunktion oder die Fruchtbarkeit, sodass die Kriterien für die Einstufung in die Gefahrenklasse Reproduktionstoxizität Kategorie 1A oder 1B: kann die Fruchtbarkeit beeinträchtigen (H360F) erfüllt sind, und die verfügbaren Daten reichen für eine robuste Risikobewertung aus;
• ein Stoff ist bekanntermaßen Ursache für Entwicklungstoxizität, sodass die Kriterien für die Einstufung in die Gefahrenklasse Reproduktionstoxizität Kategorie 1A oder 1B: kann das ungeborene Kind schädigen (H360D) erfüllt sind, und die verfügbaren Daten reichen für eine robuste Risikobewertung aus.
• Bestehen ernste Bedenken hinsichtlich des Potenzials für schädigende Wirkungen auf die Sexualfunktion, die Fruchtbarkeit oder die Entwicklung, hat der Registrant entweder eine erweiterte Eingenerationen-Prüfung auf Reproduktionstoxizität (OECD TG 443) nach Anhang IX Nummer 8.7.3 oder eine Prüfung auf pränatale Entwicklungstoxizität (OECD TG 414) nach Anhang IX Nummer 8.7.2 anstelle des Screeningtests (OECD TG 421 oder 422) vorzuschlagen oder die Agentur kann eine solche Prüfung verlangen, um diese Bedenken auszuräumen. Zu diesen ernsten Bedenken zählen unter anderem:
  • schädigende Wirkung auf die Sexualfunktion, die Fruchtbarkeit oder die Entwicklung auf der Grundlage vorliegender Informationen, die die Kriterien für die Einstufung in die Gefahrenklasse Reproduktionstoxizität der Kategorie 1A oder 1B nicht erfüllen;
  • mögliche Entwicklungs- oder Reproduktionstoxizität des Stoffes, die aufgrund von Informationen über strukturell verwandte Stoffe, (Q)SAR-Schätzungen oder In-vitro-Methoden vorhersehbar ist.

(ABl. L 98/2022)

8.8 Toxikokinetik

8.8.1 Bewertung des toxikokinetischen Verhaltens des Stoffes auf der Grundlage der vorliegenden einschlägigen Daten

Bei Nanoformen, die keine hohe Lösungsgeschwindigkeit in biologischen Medien aufweisen, ist die Prüfung der Toxikokinetik vom Registranten vorzuschlagen bzw. kann von der Agentur verlangt werden, soweit eine solche Bewertung auf Grundlage relevanter vorliegender Informationen — auch aus der gemäß Nummer 8.6.1 durchgeführten Studie — nicht durchgeführt werden kann. (ABl. L 98/2022)

Die Wahl der Prüfung hängt von den noch bestehenden Informationslücken und von den Ergebnissen der Stoffsicherheitsbeurteilung ab. (ABl. L 308/2018)